Ga verder na de inhoud
Eredoctor Hans Clevers: Gekweekte mini-orgaantjes, een groeiend succesverhaal
Diepte-interview

Eredoctor Hans Clevers: Gekweekte mini-orgaantjes, een groeiend succesverhaal

De Nederlandse moleculair geneticus Hans Clevers ontwikkelde een methode om mini-versies van onze organen te kweken buiten het lichaam.

20 minuten
18 januari 2021

Als Hans Clevers (63) geen onderzoeker was geworden, dan had een carrière als romancier hem wel wat geleken. Het is maar de vraag of die boeken even begeesterend hadden kunnen zijn als het wetenschappelijke verhaal dat de Nederlandse moleculair geneticus aan het schrijven is. Aan het Hubrecht Instituut in Utrecht bedachten Clevers en zijn team een manier om mini-versies van onze organen te kweken buiten het lichaam. In laboratoria over de hele wereld – ook in Leuven – worden nu dergelijke ‘organoïden’ ingezet, onder meer om ziektes beter te doorgronden en om te voorspellen hoe een patiënt zal reageren op een medicijn.

“Ik zag meteen: dit is echt spectaculair. Op twee-drie maanden tijd hadden die cellen enorm veel weefsel gemaakt.” De euforie die hij destijds voelde, borrelt weer op als Hans Clevers ons vertelt over het grote eureka-moment – zijn tweede – dat hij in 2008 beleefde. Samen met de Japanse postdoc Toshiro Sato had Clevers een plannetje uitgedokterd om een stamcel uit de darm van een muis in een petrischaal aan het delen te krijgen. Kan niet, zei het heersende dogma over stamcellen. Toch wel, dachten Clevers en Sato. Een kwestie van de juiste groeifactoren aanbieden, de juiste processen blokkeren én een omgeving maken waarin stamcellen goed gedijen: een gel die lijkt op het bindweefsel dat cellen omhult in het lichaam. “Daarin voelen ze zich prettig, wat dat ook mag betekenen”, zegt Clevers.

Héél prettig zelfs, zo bleek. Dat zag hij in één oogopslag toen de bescheiden Sato hem vroeg of hij even een kijkje wou komen nemen. “Onze bedoeling was om van één stamcel heel veel stamcellen te maken, maar het was meteen duidelijk dat er iets heel anders aan het gebeuren was.” De cellen hadden een structuur gevormd die eruitzag als een minidarmpje en in veel opzichten ook bleek te werken als een echte darm. De eerste organoïde was een feit. “Dat heet dan serendipiteit”, zegt Clevers.

Onze bedoeling was om van één stamcel heel veel stamcellen te maken, maar het was meteen duidelijk dat er iets heel anders aan het gebeuren was.

Het juiste vlaggetje

Iets ontdekken waar je niet naar op zoek was: het kan alleen als je je vizier wijd open houdt en niet bang bent om van je pad af te wijken. Het is Hans Clevers ten voeten uit. Hij studeerde biologie en geneeskunde, leek voorbestemd voor een carrière als kinderarts, maar besloot uiteindelijk dat hij meer onderzoeker dan dokter was. Hij trok naar Harvard voor een postdoc en werd daarna hoogleraar immunologie aan de Universiteit Utrecht en het Universitair Medisch Centrum Utrecht.

De focus van zijn onderzoek verschoof naar de darm toen hij één van de chemische talen bestudeerde die cellen onderling spreken: de zogenaamde ‘Wnt pathway’. Veel van onze organen bevatten stamcellen die beschadigde of versleten delen repareren door nieuwe cellen aan te maken. De stamcellen in de darm zijn bijzonder actief: ze zorgen ervoor dat het epitheel – de binnenbekleding van de darm – elke vijf dagen vernieuwd wordt. Het Wnt-signaal bleek een cruciale rol te spelen in dat proces. “Als we het bij muizen platlegden, dan stopte die hele aanmaak van de binnenbekleding”, zegt Clevers. “Bij een tevéél van dat Wnt-signaal zagen we de celdeling dan weer ontsporen. Dan ontstaan er poliepen, een voorstadium van kanker.”

Het waren belangrijke nieuwe inzichten in de werking van de gezonde en de zieke darm, maar Clevers wou ook weten waar die stamcellen precies zitten. Daar heb je een marker voor nodig – een ‘moleculair vlaggetje’ zoals Clevers het noemt. “Mijn Engelse postdoc Nick Barker en ik hebben twee jaar lang allerlei vlaggetjes geprobeerd. Zonder succes. Logisch, want iedereen dacht dat die stamcellen op een andere plek zaten dan waar ze uiteindelijk bleken te zitten.”

Dankzij een vlaggetje dat LGR5 heet vonden ze de stamcel uiteindelijk helemaal onderin de crypten, de instulpingen van de darmwand. Het was Clevers’ eerste eureka-moment. “We hadden een cel blauw gemaakt en van daaruit zagen we een blauwe streep omhoog lopen. Dan weet je: die cel heeft in haar eentje op een week tijd al die nazaten gemaakt. Het was eigenlijk de eerste keer dat iemand een stamcel echt aan het werk zag.”

Zwart-witvoorspelling

Het was de blauwdruk voor de ontwikkeling van de organoïde-methode, twee jaar later. Die technologie is het voorbije decennium zelf flink gegroeid: van muis- naar menselijk weefsel, van de darm naar een hele reeks andere organen. Er zijn inmiddels mini-versies van onder meer de lever, de longen, de maag, de nieren en de alvleesklier gemaakt. Dat was niet alleen meer het werk van Clevers en zijn collega’s in Utrecht. Onderzoekers over de hele wereld zijn met het recept voor de organoïden aan de slag gegaan.

Het enthousiasme is begrijpelijk. De mini-orgaantjes kunnen vele vormen van proefdieronderzoek vervangen en ze bieden ongeziene mogelijkheden. Zo kan je op een organoïde uittesten of een geneesmiddel bij een individuele patiënt effect zal hebben. Een toepassing die Jeffrey Beekman, een moleculair bioloog aan het UMC Utrecht, samen Hans Clevers uitwerkte voor patiënten met mucoviscidose of taaislijmziekte. Dat is een aangeboren aandoening die het water- en zouttransport verstoort. Het gevolg zijn taaie slijmen die verstoppingen teweegbrengen in onder meer de luchtwegen, het maagdarmstelsel en de lever. Van alle ernstige erfelijke aandoeningen is mucoviscidose bij ons de meest frequente.

Het is al lang bekend in welk gen het probleem zit, maar er zijn meer dan tweeduizend mutaties die de ziekte kunnen veroorzaken. “Een Amerikaans bedrijf had als eerste een geneesmiddel op de markt gebracht dat de werking van dat gen corrigeerde”, vertelt Clevers. “Dat is op zich al een ongelooflijk wonder. Het medicijn was ontwikkeld voor een veel voorkomende vorm van taaislijmziekte, die ongeveer de helft van de patiënten treft. De andere helft had geen toegang tot het middel, terwijl daar mogelijk ook mensen tussen zaten die er baat bij konden hebben.”

“Als je dat wil testen bij de patiënt zelf, moet je het medicijn langdurig geven, want je moet kunnen vaststellen of de longen er al dan niet verder op achteruitgaan. Met een organoïde kan het veel sneller. Op een week tijd kan je met wat rectaal weefsel minidarmpjes maken en vervolgens gaan kijken of het medicijn aanslaat. Je krijgt echt een zwart-witvoorspelling of het middel zal werken of niet. Zo hebben we ervoor kunnen zorgen dat alle patiënten met een positieve organoïde-test het dure medicijn vergoed krijgen.”

“Er zijn ondertussen enkele mogelijke medicijnen voor taaislijmziekte bijgekomen, die momenteel in de testfase zitten. Utrecht coördineert een Europese trial om te kijken of je die middelen kan matchen met individuele patiënten.”

Een organoïde van de menselijke lever. Dankzij de fluorescente kleuring konden onderzoekers bestuderen wat er misgaat in de celdeling als het kankergen TP53 gemuteerd is.
Een organoïde van de menselijke lever. Dankzij de fluorescente kleuring konden onderzoekers bestuderen wat er misgaat in de celdeling als het kankergen TP53 gemuteerd is.
© Delilah Hendriks & Benedetta Artegiani – Hubrecht Instituut

Meteen raak

Op een gelijkaardige manier zou je ook kankertherapieën meer op de patiënt kunnen afstemmen, zegt Clevers. “Als je nu kanker krijgt, word je in een groep geplaatst waarvan statistisch bekend is: ‘De vijfjaarsoverleving is zoveel procent, dit is de beste therapie en dit de op één na beste.’ Maar je weet niet of dat ook voor jou geldt. Zo’n veertig procent van de kankertherapieën helpt in mindere of meerdere mate, zestig procent niet. Maar je hebt wel in honderd procent van de gevallen bijwerkingen, en die zijn niet min.”

Het zou dus een hele stap voorwaarts betekenen als je middelen eerst buiten de patiënt kunt testen. Bijkomend voordeel is dat je een patiënt meteen op een werkende therapie zet, legt Clevers uit. “Je pakt de ziekte vroeger aan dan wanneer pas het tweede of derde middel aanslaat. En je voorkomt de schade die een middel dat niet werkt kan aanrichten.”

Hij is rotsvast overtuigd van het potentieel van organoïden voor kankerbehandeling. “Negentig procent van de kankers die bij volwassenen voorkomen kunnen we kweken. En vorig jaar zijn er een vijftal artikels verschenen die aantonen dat je bij darmkanker met organoïden in 80 tot 90 procent van de gevallen de gevoeligheid voor een medicijn correct kunt voorspellen. Dat moet natuurlijk allemaal nog bevestigd worden in grote validatie-trials. Ondertussen zijn er bedrijven die werken aan apparatuur waarmee de tests sneller en goedkoper kunnen gebeuren.”

Een nieuw behangetje

Organoïden kunnen niet alleen buiten het lichaam hun nut bewijzen, je kan ze ook als een soort hulptroepen naar binnen sturen. Dat toonde de onderzoeksgroep van Clevers – in samenwerking met Mamoru Watanabe in Tokio – aan bij muizen met een aangetaste darm die fungeerden als model voor inflammatoire darmziekten bij de mens. “De binnenbekleding van de darm neemt voedingsstoffen op, maar houdt ook de darminhoud buiten je lichaam”, legt hij uit. “Als er een lek zit in de bekleding, zoals bij de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa, proberen bacteriën te ontsnappen en krijg je chronische ontstekingen.”

Dat kan je oplossen door “een nieuw behangetje” tegen de binnenbekleding te zetten, zoals Clevers het plastisch uitdrukt. En dat laagje behang is een organoïde. “Het moet wel blijven plakken: er moet dus meteen bloedvoorziening zijn. Dat is technisch niet zo simpel, maar Toshi (Toshiro Sato – red.) is erin geslaagd om bij muizen een stamcel te vinden waarmee dat kon lukken. Daar hebben we toen heel veel minidarmen van gemaakt, die we vervolgens ingevroren naar Tokio hebben gestuurd. Daar hebben ze de organoïden ingebracht bij veertig muizen met een ontsteking in de dikke darm. Tot onze stomme verbazing gingen ze zich spontaan hechten aan de beschadigde stukken binnenbekleding. De organoïden openen zich en herstellen het gat, als een soort pleister.”

Op dit moment wordt die techniek in Japan getest met menselijke organoïden bij patiënten met een darmontsteking. Als die nieuwe stap mogelijk blijkt, zouden organoïden in de toekomst transplantaties overbodig kunnen maken voor een aantal organen, voorspelt Clevers. “Je zou een biobank kunnen aanleggen met mini-orgaantjes gemaakt van weefsel van levende donoren die een hapje uit een orgaan laten nemen en daarna gewoon naar huis gaan. Daarmee zou je patiënten kunnen helpen op een moment dat het zieke orgaan nog een behoorlijke structuur heeft. Je hoeft dus niet eens een hele long of lever van anderhalve kilo in elkaar te zetten. En de patiënten hoeven niet meer te wachten op een orgaan van een verkeersslachtoffer: je hebt die organoïden gewoon klaar zitten in de vriezer.”

Hans Clevers en onderzoeker Joep Beumer bespreken een organoïde van de menselijke darm.
Hans Clevers en onderzoeker Joep Beumer bespreken een organoïde van de menselijke darm.

Andere koek

Falende organen oplappen met behulp van organoïden: het klinkt als muziek in de oren voor mensen die graag enkele bonusjaren aan hun leven willen kleven. Maar daar ligt voor Hans Clevers niet de belangrijkste toepassing van zijn werk: “Het ageing research wordt nu als een enorm veld neergezet, maar ik vind het niet erg interessant. Onze stamcellen zijn goed genoeg om een jaar of tachtig-negentig mee te maken. Het is zoals met een oude auto: er gaan steeds meer dingen mis.”

“Het klinkt misschien als een open deur intrappen, maar je kan beter iets doen dat iemand vroeg in het leven helpt. Een patiënt van zeventig met longkanker die z’n hele leven lang gerookt heeft: ik wens het niemand toe, maar een kind van drie met een neuroblastoom (kwaadaardig kankergezwel – red.) van een kilo is toch wel andere koek.”

De aandacht voor het zieke kind is dan ook een rode draad in zijn carrière. Zo zette hij mee zijn schouders onder de oprichting van het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie, ook in Utrecht. Het uitgangspunt: alle Nederlandse kinderen met kanker moeten op één plaats terechtkunnen. “Uniek in de wereld”, zegt Clevers. “Het was politiek ook onwaarschijnlijk ingewikkeld om het voor elkaar te krijgen. Maar we wisten gewoon: in bepaalde ziekenhuizen heb je een kleinere kans dat het goed gaat dan in andere. In dit centrum komen topzorg en toponderzoek samen. En dat mag je letterlijk nemen: de koffieapparaten zijn zo geplaatst dat dokters, verplegers en onderzoekers elkaar wel moeten tegenkomen.”

Het ageing research wordt nu als een enorm veld neergezet, maar ik vind het niet erg interessant. Je kan beter iets doen dat iemand vroeg in het leven helpt.

Populair recept

Ook in het Hubrecht Instituut vinden de interessantste gesprekken vaak plaats rond het koffieapparaat, weet professor Marc Ferrante uit eigen ervaring. Hij is gastro-enteroloog in UZ Leuven, onderzoeker bij TARGID (Translational Research in GastroIntestinal Disorders) en één van de drie promotoren van het Leuvense eredoctoraat dat Hans Clevers ontvangt. Ferrante bracht één van zijn postdoc-jaren in Utrecht door. “Professor Paul Rutgeerts had al snel ingezien dat organoïden nuttig konden zijn voor het Leuvense onderzoek naar inflammatoire darmziekten, waarvan hij de bezieler was”, zegt Ferrante. “Dus trok ik in 2010 naar het lab van Hans. Net op het juiste moment: ze hadden tot dan toe alleen nog maar organoïden gemaakt van muisweefsel, en ik kon meewerken aan de eerste toepassingen met menselijk weefsel. Voor een clinicus is dat natuurlijk veel relevanter.”

Na zijn periode in Utrecht nam Ferrante het recept voor de organoïden mee naar Leuven. Daar was de interesse groot, vertelt hij: “Ik denk dat er van binnenshuis minstens tien groepen zijn langsgekomen om de techniek aan te leren. Voor onderzoek rond taaislijmziekte heb ik bijvoorbeeld de knowhow aangeleverd en overleggen we nog geregeld met collega's van pediatrie. Ik heb hen geleerd hoe ze de biopsies moesten nemen en verwerken. De Leuvense mucoviscidose-kliniek past het organoïde-model inmiddels al meerdere jaren toe, in nauwe samenwerking met de Utrechtse groep van Jeffrey Beekman. Ze gebruiken organoïden om te bepalen welke patiënt in aanmerking zou komen voor welke therapie en ze participeren ook in het grote Europese project dat Hans vermeldde.”

“Voor ons eigen onderzoek naar de ontstaansmechanismen van inflammatoire darmziekten hebben organoïden de grote winst opgeleverd dat we op korte tijd veel darmweefsel kunnen kweken. Dat kunnen we gewoon in de diepvriezer bewaren en gebruiken wanneer we het nodig hebben. We platen het weefsel dan uit op een ‘Transwell-membraan’: aan de ene kant van dat plaatje bootsen we de darminhoud na, aan de andere kant simuleren we wat er in het lichaam van de patiënt gebeurt, met name in het immuunsysteem.”

Professor Marc Ferrante nam het recept voor de organoïden mee naar Leuven en past het zelf toe in zijn onderzoek naar inflammatoire darmziekten.
Professor Marc Ferrante nam het recept voor de organoïden mee naar Leuven en past het zelf toe in zijn onderzoek naar inflammatoire darmziekten.

Superslimme cellen

Verschillende Leuvense onderzoeksgroepen die met organoïden werken hebben inmiddels een netwerk opgericht voor verdere interdisciplinaire samenwerking. Eén van de drijvende krachten is de groep van professor Hugo Vankelecom aan het Departement Ontwikkeling en Regeneratie, die in 2017 organoïden van baarmoederslijmvlies – of endometrium – maakte. Een primeur die nieuwe perspectieven opent voor onderzoek naar (on-)vruchtbaarheid en naar ziekten van het baarmoederslijmvlies, zoals endometriose en endometriumkanker. De organoïde-modellen die de groep ontwikkelde op basis van zieke weefsels zullen helpen om de aandoeningen beter te begrijpen en nieuwe geneesmiddelen te vinden. De KU Leuven-technologie wordt op dit moment getest voor toepassingen in de reproductieve geneeskunde, waarmee uiteindelijk een start-up aan de slag zal gaan.

“Wij waren in Utrecht zelf ook aan het werken rond baarmoederslijmvlies, maar we hebben de scoop aan Leuven moeten laten”, zegt Hans Clevers. “Dat vind ik alleen maar mooi, dat onze technologie overal ter wereld toegepast wordt en dat anderen het soms sneller en beter doen dan wij. Matteo Boretto, de eerste auteur van die Leuvense papers, werkt nu trouwens in mijn lab.”

Wie ‘stamcellen’ en ‘Leuven’ zegt, zegt natuurlijk ook Catherine Verfaillie. Haar baanbrekende onderzoek gaat over embryonale en pluripotente stamcellen, die alles kunnen maken, terwijl Hans Clevers werkt met adulte en orgaanspecifieke stamcellen. Toch hebben zijn inzichten ook een extra dimensie gegeven aan het onderzoek in het Leuvense Stamcelinstituut, vertelt Verfaillie, die ook promotor van het eredoctoraat is. “Als we bijvoorbeeld proberen om van pluripotente stamcellen levercellen te maken, dan zien we dat er in een driedimensionaal systeem zoals een organoïde dingen gebeuren die we in het klassieke tweedimensionale kweekschaaltje niet kunnen nabootsen. Op het eind van de rit heb je cellen die veel beter op levercellen lijken. Hans Clevers heeft eigenlijk aangetoond dat de cellen slimmer zijn dan wij.”

De organoïden van het baarmoederslijmvlies – of endometrium – die de groep van professor Hugo Vankelecom aan het Departement Ontwikkeling en Regeneratie maakte, openden nieuwe perspectieven voor onderzoek naar (on-)vruchtbaarheid en naar ziekten van het baarmoederslijmvlies.
De organoïden van het baarmoederslijmvlies – of endometrium – die de groep van professor Hugo Vankelecom aan het Departement Ontwikkeling en Regeneratie maakte, openden nieuwe perspectieven voor onderzoek naar (on-)vruchtbaarheid en naar ziekten van het baarmoederslijmvlies.
© Indra Van Zundert en Hugo Vankelecom

Organoïden en COVID-19

De vraag die menig wetenschapper dezer dagen voorgelegd krijgt: kan uw onderzoek ook bijdragen aan de strijd tegen COVID-19? “Chinese wetenschappers met wie we samenwerken hebben organoïden gemaakt van de hoefijzerneus, de vleermuizensoort die gelinkt wordt aan het virus”, zegt Hans Clevers. “Het virus blijkt fantastisch te groeien op die vleermuisdarmen. Dat maakt het aannemelijk dat het daar vandaan komt.”

Samen met collega’s uit Rotterdam, Amsterdam en Maastricht toonde het team van Clevers in organoïden aan dat het coronavirus darmcellen kan infecteren en zich daar kan vermenigvuldigen. Ook in Leuven wordt onderzocht wat het virus in de darm teweegbrengt. “We hebben organoïden gemaakt van gezonde personen en van patiënten met een chronische ontstekingsziekte van de dikke darm”, zegt Marc Ferrante. “Bij die laatste groep zagen we dat de ‘toegangspoortjes’ voor het virus prominenter werden als we een ontsteking in de organoïde teweegbrachten, terwijl dat niet gebeurde als we hetzelfde bij de organoïden van gezonde personen deden. Experimenten waarbij organoïden geïnfecteerd worden met het coronavirus zelf, zouden kunnen bevestigen dat patiënten met een dergelijke ontstekingsziekte een verhoogd risico hebben op een ernstiger ziektebeeld bij besmetting met COVID-19.”

In hun zoektocht naar krachtige virusremmers maken ook virologen van het Leuvense Rega Instituut gebruik van organoïden. “Voor we een middel bij proefdieren testen, kijken we of het werkzaam is in menselijke organoïden”, zegt professor Johan Neyts. “We gebruiken onder meer organoïden van weefsel van de luchtwegen, die we infecteren met het virus. Aan de buitenkant maken ze contact met de lucht, net zoals onze luchtwegen. Aan de binnenkant zit het voedingsmedium, dat het bloed voorstelt. Daar voegen we de antivirale stoffen aan toe en vervolgens kijken we wat de impact is op de vermenigvuldiging van het virus. Die werkwijze hebben we met succes toegepast toen we nagingen of Favipiravir een Japans middel tegen griep, effect zou kunnen hebben. In een volgende stap hebben we aangetoond dat het een virusremmende werking heeft bij hamsters die besmet zijn met SARS-CoV-2. Ondertussen wordt in verschillende landen in klinische studies onderzocht of het middel ook bij mensen bescherming biedt tegen COVID.”

Volgens Hans Clevers kunnen organoïden ook een rol spelen in het voorkomen van toekomstige epidemieën: “Alleen al bij vleermuizen zijn er een stuk of dertig-veertig coronavirussen gevonden. Je kunt er nauwelijks onderzoek naar doen, want ze groeien nog niet op mensencellen. Als die virussen je ziek maken, is het te laat, dus je wil ze wel graag nu kennen. Organoïden zijn een goede ingang daarvoor. De vraag is of de wereld bereid is om er fondsen voor vrij te maken.”

De vleermuis is overigens lang niet het enige dier waarvan organoïden gemaakt zijn. Onderzoekers uit de groep van Hans Clevers ontwikkelden een methode om gifklieren van slangen te kweken in het lab. Ze slaagden erin om de klieren ook daadwerkelijk gif te laten produceren en uitscheiden. Dat biedt nieuwe perspectieven voor de ontwikkeling van tegengif en medicijnen die gebaseerd zijn op componenten uit het gif.

Geoliede chaos

Zoals een stamcel de juiste groeifactoren en omgeving nodig heeft om een organoïde te maken, zo heeft ook een laboratorium de juiste stimulansen nodig om succesvol te zijn. Het is één van de sterktes van Hans Clevers, vindt Marc Ferrante. “Zijn lab is een geoliede machine: het zit zo goed in elkaar dat het niet anders kan dan dat er schitterende resultaten uitvloeien. Hij moedigt zijn onderzoekers aan om met nieuwe ideeën te komen, en zorgt ervoor dat ze de nodige tijd en financiële middelen krijgen om die uit te werken.”

“Nou, ik zie het eerder als een georganiseerde chaos dan een goed geoliede machine”, zegt Clevers. “Maar inderdaad, ik heb er altijd voor gezorgd dat er veel geld is voor mijn mensen, met name voor onderzoek in de marge, want daar gebeuren alle belangrijke ontdekkingen. We maken er hier een kunstvorm van om continu dingetjes te proberen zonder er meteen een project van een paar jaar van te maken. Ik zeg tegen mijn onderzoekers: ‘Kom met een brede kijk en doe zoveel mogelijk proeven. Als je echt een patroon ziet, dán gaan we er met z’n allen naar kijken.’ Dat is de filosofie van het lab.”

De menselijke geest stuurt enorm wat je denkt te weten en te zien, vindt Clevers. Als je vertrekt van een hypothese, dan ga je die gewoon bewijzen. “Je beukt één richting in, met je ogen volstrekt gesloten voor alles wat je onderweg zou kunnen tegenkomen. Tijdens mijn postdoc in Amerika heb ik geleerd om echt fundamentele vragen te stellen: je begrijpt zelf nauwelijks wat die vraag eigenlijk inhoudt, laat staan hoe het antwoord eruit gaat zien.”

Daarom maakt hij zich ook zorgen over de richting die de wetenschap lijkt uit te gaan, met een steeds grotere nadruk op onderzoek dat snel rendeert. Het parcours dat hij zelf heeft afgelegd lijkt hem voor de jonge wetenschappers van vandaag niet evident. “Als ik nu opnieuw zou moeten beginnen, en ik mag alleen die dingen doen waarvan ik kan beloven: over twee jaar heb ik dit apparaatje of deze test ... Dat heet dan translationele research, maar als je geen ontdekkingen meer doet, is er na een paar jaar ook niets meer te vertalen.”

Uiteraard kijkt hij met extra aandacht naar de situatie in zijn eigen land, die hij door en door kent, ook omdat hij van 2012 tot 2015 president was van de KNAW, de Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen. “Wereldwijd staat het vrije onderzoek onder druk, maar in Nederland is de verschuiving echt enorm”, zegt Clevers. “Tijdens de vorige financiële crisis is Economische Zaken erin geslaagd om heel wat van de budgetten voor onderwijs en wetenschap richting industrieresearch te sturen. Je ideeën doen er niet meer toe als er geen bedrijf is dat al meteen geïnteresseerd is.”

Ik heb er altijd voor gezorgd dat er veel geld is voor mijn mensen, met name voor onderzoek in de marge, want daar gebeuren alle belangrijke ontdekkingen.

Boek met betekenis

Zijn eigen verdiensten voor de wetenschap zijn gelukkig allerminst onopgemerkt gebleven. De lijst met onderscheidingen is lang, van de Breakthrough Prize in Life Sciences tot de titel van Chevalier de la Légion d'Honneur. En binnenkort mag hij zich dus doctor honoris causa noemen, voor het eerst. Ook voor KU Leuven een eer, vindt professor Séverine Vermeire, hoofd van het Leuvense onderzoek naar inflammatoire darmziekten en de derde promotor van het eredoctoraat. “Mensen die niet bang zijn om nieuwe wegen in te slaan en die openstaan voor verrassingen, dat zijn degenen die innoveren en inspireren. Hans Clevers zal dat ongetwijfeld ook de komende jaren blijven doen.”

Clevers blijkt inderdaad niet van plan om op zijn lauweren te rusten. “Ik heb mijn bestuurlijke taken achter me gelaten en ben nu weer helemaal terug in het lab”, zegt hij. “We zijn echt geweldige dingen aan het doen. Zo zijn we hard aan het trekken om zelf een biotechbedrijf te mogen opzetten rond een toepassing van onze organoïde-technologie voor metabole ziekten zoals diabetes en leververvetting. We denken dat we ook daar echt een verschil kunnen maken.”

En die alternatieve droomcarrière als romanschrijver, sluimert die nog ergens? “Ik denk niet dat het zomaar voor de hand ligt dat ik het kan, maar ik zou heel graag een echt boek schrijven, ja. Ook buiten mijn wetenschappelijke wereld eens iets van betekenis doen: dat zou wel aardig zijn.”

Een darmorganoïde van een muis, waarin cellen die stoffen afscheiden zijn gekleurd: in het rood hormoonproducerende cellen, in het blauw cellen die antimicrobiële stoffen maken en in het groen cellen die het immuunsysteem reguleren.
Een darmorganoïde van een muis, waarin cellen die stoffen afscheiden zijn gekleurd: in het rood hormoonproducerende cellen, in het blauw cellen die antimicrobiële stoffen maken en in het groen cellen die het immuunsysteem reguleren.
© Joep Beumer – Hubrecht Instituut

Virtuoos met video

“Er is niemand anders die zulke prachtige animaties (zie voorbeeld hieronder) maakt om zijn boodschap over te brengen”, zegt Séverine Vermeire. “Die filmpjes stellen zijn resultaten eenvoudig en glashelder voor, terwijl het bijzonder moeilijke materie is.”

“Aanvankelijk waren ze bedoeld voor wetenschappelijke congressen, niet voor het brede publiek”, zegt Hans Clevers zelf. “Maar toen ik voorzitter was van de KNAW (Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen), moest ik vaak spreken voor politici en journalisten, en ook zij begrepen meteen waar ze naar keken.”

“De man die de animaties voor me maakt, Jeroen Huijben heet hij, doet dat briljant. Ik schrijf een screenplay en lever figuren aan, en daarmee gaat hij aan de slag. Soms stuurt hij me een reactie als: ‘Die cel zit daar en die kan helemaal niet daarnaartoe, want dat krijg ik niet geanimeerd.’ Dan weet ik dat er in mijn verhaal een gedachtesprong zit die mensen niet vatten, of twee dingen die ik uit elkaar moet halen. Wat in een filmpje niet lukt, werkt ook niet in een Nature-paper.”

De filmpjes zijn nu een vast onderdeel van zijn presentaties. “Je ziet de mensen dan achterover leunen in hun stoel: ze zijn geamuseerd én ze snappen wat ze zien. Eerst maakte ik nog de fout: ik vertel mijn ingewikkelde verhaal en laat daarna het filmpje zien. Nu begin ik met het filmpje, dan zijn ze al overtuigd en kunnen ze perfect volgen wat ik erna zeg.”

Doe een Gift aan het Leuvens Kankerinstituut